Vamos por partes
Primeiro: O que significa What's up?
Não tem uma tradução exata ao pé da letra mas seu sentido é "E aí, beleza?", "O que você me conta de bom?", "E aí, o que você conta de novidade?" e por aí vai. Ou seja, apesar de não ter tradução exata, todas as frases citadas acima tem o mesmo sentido: quando você encontra um conhecido e o cumprimenta puxando assunto. Digo, inclusive, que "What's up" seria algo semelhante a "What's new?" (O que há de novo?).
Aí que muita gente se desespera. Ao contrário de "How are you", essa expressão tem um sentido muito mais complexo. Aliás, a pessoa te perguntou novidades e não se você está simplesmente bem.
Confesso que até eu me enrolava pra responder a pergunta no começo, pois justamente não sabia o que era melhor a ser dito. Aí que digo: seja sincero. Se não tem nada de novidades pra contar, você pode dizer coisas como:
Nothing is up; nothing's interesting; Not much ; Nothing new... e por aí vai.
Só diga que não tem nada de interessante pra contar e continue a conversa com um "what about you?" (E você?), por exemplo.
Agora se tem uma novidade a contar, diga sem formalidades, até porquê "what's up" só é usado em casos informais.
Exemplo:
-Hey dude! What's up? (Ei cara! O que você me conta de bom?)
-You have no idea. I got a new job and... (Você não faz ideia. Arranjei um novo emprego e...)
Entendeu?
PS.: Outro termo também usado é "what have you been up to?", que basicamente é a mesma coisa de "what's up". Tem o sentido de "O que você tem feito de bom?"
Got it?
See ya!